[연구]악성 뇌종양 탐지 대식세포 발견 및 기능 규명​


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< 의과학대학원 이흥규 교수 >

뇌에서 발생하는 악성 종양인 교모세포종은 미국에서만 매년 1만 명 이상의 환자가 발생하지만 최근 주목받는 면역치료제도 유의미한 효과를 보지 못한치료가 매우 어려운 암 중 하나다국내 연구진은 이러한 교모세포종에 대한 면역반응을 증가시키는 *대식세포와 그 작용 기전을 밝혀 새로운 면역치료법의 가능성을 열었다. 

☞ 대식세포세포 찌꺼기이물질미생물암세포 등을 집어삼켜서 분해하는 식세포작용을 하는 백혈구의 한 유형 

우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 교모세포종 내에서 항암 면역반응에 중요한 대식세포를 찾고이 세포가 *세포독성 세포를 활성화하고 *포식작용으로 암세포를 제거할 수 있다는 것을 발견했다고 4일 밝혔다. 

☞ 세포독성 세포바이러스에 감염된 체세포나 종양 세포를 파괴하는흉선에서 유래한 림프구

☞ 포식작용세균이나 죽은 세포 등 체내의 이물질을 섭취하여 제거하는 작용 

교모세포종 환자는 진단 후 평균 생존 기간이 8개월에 불과하며 5년 이상 생존율은 6.8%로 매우 낮은 수준이다종양 치료를 위한 활발한 연구로 면역관문 치료제 등 다양한 치료법이 개발돼 지난 30년간 전체 암 환자의 생존율이 20% 가까이 증가했지만교모세포종 환자의 생존율 증가는 2%에 그쳤다.

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< 그림 1. 연구 모델 요약도 그림 설명: 교모세포종이 발생하며 혈액내의 CCR2 발현 단핵구가 종양 내로 유입되며 자연살해세포(NK세포)가 생성하는 IFN-γ사이토카인에 의해 CD169을 발현하는 대식세포로 분화함. CD169+ 대식세포는 종양 내에 케모카인인 CXCL10을 증가시켜 T 세포의 종양 내 유입을 증가시킴. 또한 대식세포의 CD169와 암세포의 CD169 리간드 사이의 상호작용은 대식세포에 의한 포식작용을 증가시킴. 암세포를 포식한 대식세포는 세포독성 T 세포에 암세포 항원을 제시하여 암세포 특이적 T 세포 반응을 증가시킴. >

종양 내 면역세포의 상당수를 차지하는 대식세포는 일반적으로 종양을 제거하는 대신 종양 환경에 적응해 종양세포의 성장 및 전이를 돕고 다른 면역세포들의 활성 및 작용을 억제해 항암 면역반응을 감소시킨다고 알려져 있다최근 흑색종 등에서 큰 효과를 나타내는 면역관문 치료제가 교모세포종 치료에서는 효과가 거의 없다는 것이 보고됐는데그 이유 중 하나로 손꼽히는 것이 이러한 면역 억제성 대식세포의 과다한 유입이다하지만 최근 보고된 연구 결과들은 종양 내 대식세포는 매우 다양한 표현형을 나타내는 여러 대식세포 아형으로 나눌 수 있으며이 세포들이 면역관문 치료제 등이 효과를 나타내는 데에 중요하다고 밝혔다.

CD169&#47484; &#48156;&#54788;&#54616;&#45716; &#45824;&#49885;&#49464;&#54252;&#44032; &#47566;&#51008; &#54872;&#51088;&#51032; &#49373;&#51316;&#51060; &#51613;&#44032;&#54616;&#44256; &#51060;&#46308; &#54872;&#51088;(High)&#50640;&#49436; T &#49464;&#54252; &#47732;&#50669;&#48152;&#51025;&#51032; &#51648;&#54364;&#44032; &#51613;&#44032;&#54632;

< 그림 2. CD169를 발현하는 대식세포가 많은 환자의 생존이 증가하고 이들 환자(High)에서 T 세포 면역반응의 지표가 증가함 >

이 교수 연구팀은 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI)와 국립인간유전체연구소(National Human Genome Research Institute, NHGRI)에서 운영하는 암 유전체 아틀라스(The Cancer Genome Atlas, TCGA)에 공개된 교모세포종 환자의 유전자 발현을 비교해 교모세포종 내에서 항암 면역반응을 증가시키는 대식세포의 마커로 CD169 유전자를 발굴하고마우스 교모세포종 모델을 사용해 CD169 단백질을 발현하는 대식세포가 없으면 항암 면역반응이 감소해 마우스의 생존이 감소하는 것을 밝혔다.

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< 그림 3. 마우스 교모세포종 모델에서 뇌의 정상 조직에는 CD169+ 대식세포가 발견되지 않지만, 종양이 형성된 부분에 특이적으로 CD169+ 대식세포가 발견됨. CD169를 발현하는 대식세포를 제거할 경우(ΔCD169) 정상적인 마우스(WT)보다 교모세포종 종양세포를 주사했을 때 마우스의 생존 기간이 감소함. 가짜주사군: 종양세포 없이 식염수 주사. >

특히 연구팀은 CD169를 발현하는 대식세포가 세포독성 세포의 종양 내 유입에 중요한 CXCL10과 같은 *케모카인을 증가시켜 활성화된 세포의 종양 내 유입을 증가시킨다는 것을 밝혔다또한, CD169는 이 대식세포의 마커일 뿐 아니라 암세포에 대한 포식작용을 증가시키는 기능을 하며, CD169로 인해 포식작용이 증가한 대식세포는 암세포 특이적인 세포독성 세포의 활성을 직접 증가시키는 것을 밝혔다. 

☞ 케모카인(chemokine): 백혈구 유주작용활성화 작용을 하는 단백질

CD169+ &#45824;&#49885;&#49464;&#54252;&#44032; &#51228;&#44144;&#46108; &#44368;&#47784;&#49464;&#54252;&#51333; &#45236;&#48512;&#50640;&#45716; &#47732;&#50669; &#50613;&#51228;&#49457; &#45824;&#49885;&#49464;&#54252;&#44032; &#51613;&#44032;&#54616;&#44256;(&#51340;) &#47548;&#54532;&#44396; &#50976;&#51077;&#50640; &#51473;&#50836;&#54620; &#52992;&#47784;&#52852;&#51064; &#50976;&#51204;&#51088;&#51032; &#48156;&#54788;&#51060; &#44048;&#49548;&#54632;(&#50864;).

< 그림 4. CD169+ 대식세포가 제거된 교모세포종 내부에는 면역 억제성 대식세포가 증가하고(좌) 림프구 유입에 중요한 케모카인 유전자의 발현이 감소함(우). >

CD169+ &#45824;&#49885;&#49464;&#54252;&#44032; &#50630;&#45716; &#44368;&#47784;&#49464;&#54252;&#51333;&#50640;&#49436;&#45716; T &#49464;&#54252;&#51032; &#54876;&#49457;&#51060; &#44048;&#49548;&#54632;.

< 그림 5. CD169+ 대식세포가 없는 교모세포종에서는 T 세포의 활성이 감소함. >

&#44536;&#47548; 6. CD169&#47484; &#48156;&#54788;&#54616;&#45716; &#45824;&#49885;&#49464;&#54252;&#45716; &#54792;&#50529;&#51012; &#53685;&#54644; &#50976;&#51077;&#46108; &#49464;&#54252;&#51060;&#47728; (&#50948;) IFN-&#947;&#45208; IFN-&#947;&#47484; &#49373;&#49457;&#54616;&#45716; NK &#49464;&#54252;&#44032; &#50630;&#51004;&#47732; &#44368;&#47784;&#49464;&#54252;&#51333; &#45236; CD169+ &#45824;&#49885;&#49464;&#54252;&#44032; &#44048;&#49548;&#54632;(&#50500;&#47000;).

< 그림 6. CD169를 발현하는 대식세포는 혈액을 통해 유입된 세포이며 (위) IFN-γ나 IFN-γ를 생성하는 NK 세포가 없으면 교모세포종 내 CD169+ 대식세포가 감소함(아래). >

&#50516;&#49464;&#54252; &#54364;&#47732;&#50640;&#45716; CD169&#44032; &#44208;&#54633;&#54616;&#45716; &#47532;&#44036;&#46300;&#44032; &#51080;&#51004;&#47728;, &#51453;&#51008; &#50516;&#49464;&#54252; &#54364;&#47732;&#50640; CD169&#44032; &#45908; &#51096; &#44208;&#54633;&#54632;(&#51340;). CD169&#50752; &#47532;&#44036;&#46300;&#51032; &#44208;&#54633;&#51012; &#52264;&#45800;&#54616;&#47732; &#44368;&#47784;&#49464;&#54252;&#51333;&#50640; &#45824;&#54620; &#45824;&#49885;&#49464;&#54252;&#51032; &#54252;&#49885;&#51089;&#50857;&#51060; &#44048;&#49548;&#54616;&#47728; (&#51473;) &#51060;&#50640; &#46384;&#46972; &#50516;&#49464;&#54252; &#53945;&#51060;&#51201;&#51064; T &#49464;&#54252; &#48156;&#54788;&#46020; &#44048;&#49548;&#54632;(&#50864;).

< 그림 7. 암세포 표면에는 CD169가 결합하는 리간드가 있으며, 죽은 암세포 표면에 CD169가 더 잘 결합함(좌). CD169와 리간드의 결합을 차단하면 교모세포종에 대한 대식세포의 포식작용이 감소하며 (중) 이에 따라 암세포 특이적인 T 세포 발현도 감소함(우). >

이 교수는 "이번 연구 결과는 교모세포종에 대한 항암 면역반응에 중요한 대식세포의 마커를 발굴한 것뿐만 아니라이들 대식세포가 항암 면역반응을 증가시키는 기전을 확인해 면역관문 치료제의 효과를 높이는 복합치료제 개발에 실마리를 제공할 수 있을 것으로 기대한다ˮ고 밝혔다. 

의과학대학원 연수연구원 김현진 박사가 제저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 10월 20일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Blood monocyte-derived CD169⁺ macrophages contribute to antitumor immunity against glioblastoma) 

한편 이번 연구는 삼성미래기술육성재단 및 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다. 






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