< (좌측부터) KAIST 생명과학과 이정운 박사후과정, KAIST 생명과학과 민선우 박사후과정, KAIST 의과학대학원 박수찬 박사과정, KAIST 의과학대학원 이지민 교수, KAIST 생명과학과 정인경 교수 >

암에 영양분과 산소를 공급하는 새로운 혈관의 생성을 막는 항암치료인 '항혈관신생 치료'의 한계를 극복할 전략이 제시됐다. 한국 연구진은 종양이 정상 혈관을 만드는 '설계도'를 훔쳐 새로운 혈관을 만든다는 사실을 밝혀내고, 이를 조절하는 핵심 단백질인 인테그린(Integrin)을 새로운 치료 표적으로 제시했다.

우리 대학은 생명과학과 정인경 교수, 의과학대학원 이지민 교수, 기초과학연구원(IBS, 원장 장석복) 혈관 연구단 고규영 교수 공동 연구팀이 종양이 정상 혈관 발달 과정에서만 일시적으로 사용되는 유전자 프로그램을 다시 활성화해 혈관신생(종양에 필요한 새로운 혈관을 만드는 과정)을 유도한다는 사실을 규명했다고 29일 밝혔다.

종양은 성장에 필요한 산소와 영양분을 얻고, 나아가 다른 조직으로 퍼지기 위해 주변에 새로운 혈관이 자라도록 유도한다. 이를 막기 위해 혈관신생 억제 치료제가 사용되고 있지만, 장기적인 치료 효과가 제한적인 경우가 많다. 이는 종양 혈관 세포가 주변 환경에 맞춰 성질을 쉽게 바꾸기 때문이다. 그러나 지금까지는 이러한 변화가 어떻게 시작되는지 명확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 8종의 고형암 데이터를 분석한 결과, 암의 종류와 관계없이 종양 혈관 세포에서 새로운 혈관을 자라게 하고 세포 주변 환경을 바꾸는 유전자들이 공통적으로 활발하게 작동한다는 사실을 확인했다. 이러한 특징은 대장암을 비롯한 여러 암에서 예후가 좋지 않은 경우와도 밀접한 관련이 있었다.

또한 세포 하나하나에서 어떤 유전자가 작동하는지를 분석하는 단일세포 전사체(single-cell transcriptome)와 DNA 서열은 그대로 유지한 채 유전자 작동을 조절하는 정보를 분석하는 후성유전체(epigenome) 분석을 통해, 종양 혈관 세포의 유전자 조절 체계가 다시 바뀌면서 이러한 변화가 나타난다는 사실도 확인했다.

< 연구개요도 >

연구팀은 그 원인을 확인하기 위해 인간 배아줄기세포(우리 몸의 다양한 세포로 자랄 수 있는 줄기세포)를 혈관 내피세포(혈관 안쪽을 이루는 세포)로 분화시켜 정상 혈관이 만들어지는 과정을 재현했다.

이어 정상 혈관이 발달하는 각 단계에서 어떤 유전자들이 작동하는지를 분석한 결과, 종양 혈관에서 활성화되는 유전자 프로그램은 정상 혈관이 완성되기 직전인 후기 전구체 단계(late progenitor stage, 성숙한 혈관 세포가 되기 직전 단계)에서만 잠시 나타나는 프로그램과 매우 유사하다는 사실을 단일세포 후성유전체 및 3차원 게놈 분석을 통해 처음으로 확인했다.

이는 종양이 혈관신생을 위해 새로운 메커니즘을 만들어낸 것이 아니라, 정상 혈관 발달 과정에서 일시적으로 사용되는 유전자 프로그램을 다시 활용한다는 것을 의미한다. 마치 새로운 설계도를 만드는 것이 아니라 예전에 사용했던 설계도를 다시 꺼내 사용하는 것과 같은 원리다.

또한 연구팀은 종양미세환경(종양을 둘러싼 세포와 조직 환경)을 분석한 결과, 인테그린이 이러한 유전자 프로그램을 다시 활성화하는 핵심 역할을 한다는 사실을 확인했다. 실제 대장암 환자의 종양 혈관에서는 인테그린의 발현이 증가했으며, 이를 억제하자 이종이식 마우스 모델(사람의 암 조직을 이식한 실험용 생쥐)에서 종양 혈관 형성과 종양 성장도 함께 감소하는 것으로 나타났다.

< 연구이미지(ai생성) >

정인경 교수는 "이번 연구는 종양이 새로운 혈관을 만드는 방법을 새로 만들어낸 것이 아니라, 정상 혈관이 만들어질 때 사용하는 프로그램을 다시 이용한다는 사실을 밝혀낸 데 의미가 있다"며 "이번 성과가 기존 항혈관신생 치료(종양으로 자라는 새로운 혈관을 막는 치료)의 한계를 극복하거나 또는 종양혈관을 정상혈관으로 전환 시킬 수 있는 새로운 치료법 개발로 이어지길 기대한다"고 말했다.

이번 연구는 박사후연구원 이정운 박사(현 하버드대학교 박사후연구원), 민선우 박사(현 충남대학교 교수), 추메이위(Mei-Yu Qiu) 박사, 박수찬 박사과정생이 공동 제1저자로 참여했으며, 정인경 교수, 이지민 교수, 고규영 교수가 공동 교신저자로 참여했다. 연구 결과는 미국암연구학회(AACR)의 국제학술지 Cancer Research(IF=22.3)에 6월 8일 온라인 게재됐다.
※ 논문명: A Co-opted Developmental Gene Regulatory Program in Endothelial Progenitors Promotes Tumor Angiogenic Phenotypes, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-25-5094

이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업과 바이오의료기술개발사업, KAIST 이노코어(InnoCORE) 사업 및 기초과학연구원(IBS)의 지원을 받아 수행됐다.