< (상단 좌측부터) KAIST 생명과학과 김호민 교수, 김소현 박사, 안진숙 박사 하단 좌측부터 KAIST 의과학대학원 송민호 교수, 토르 테라퓨틱스 이민희 박사, 이노코어(InnoCORE) AI-CRED 혁신신약연구단 주상현 박사 >

암 환자가 음식을 먹어도 근육과 지방이 계속 줄어드는 ‘암 악액질’. 우리 대학 연구진이 식욕과 체중을 떨어뜨리고 몸의 에너지를 과도하게 소모하게 만드는 신호를 차단하는 치료제 후보를 개발했다. 생쥐 실험에서 음식 섭취량을 회복시키고 근육·지방 손실을 줄여, 암 환자가 치료를 이어갈 체력을 지키는 데 도움을 줄 것으로 기대된다.

우리 대학은 생명과학과 김호민 교수 연구팀이 의과학대학원 송민호 교수(KAIST 교원창업기업 ㈜토르 테라퓨틱스 대표) 연구팀과 공동으로 암 악액질을 완화하는 항체 후보물질 ‘GB2Ab’를 개발했다고 29일 밝혔다. 항체는 특정 물질을 알아보고 달라붙는 단백질이다. 연구팀은 이 특성을 이용해 몸을 쇠약하게 만드는 신호를 차단했으며, 생쥐 실험에서 치료효과를 확인했다. 후보물질은 치료제로 개발하기 위해 효과와 안전성을 검증 중인 물질을 뜻한다.

암 악액질은 단순히 입맛이 없거나 음식을 적게 먹어서 살이 빠지는 상태와 다르다. 암으로 인해 몸이 영양분을 이용하고 에너지를 쓰는 방식이 달라지면서 근육과 지방이 함께 줄어드는 합병증이다. 영양 공급만으로는 충분히 회복하기 어려워 환자의 일상생활과 항암치료에도 어려움을 줄 수 있다.

이 과정에 관여하는 물질 중 하나가 ‘GDF15’라는 단백질이다. 암이나 심한 스트레스 등으로 혈액 속 GDF15가 늘어나고, 뇌 아래쪽에 있는 뇌간의 ‘GFRAL’ 수용체에 GDF15이 결합해 식욕을 떨어뜨리고 에너지 사용에 영향을 주는 신호를 전달한다. 수용체는 특정 물질과 결합해 신호를 받아들이는 단백질이다. 쉽게 말해 GDF15가 신호를 보내는 역할이라면, GFRAL은 이를 받아들이는 ‘수신기’인 셈이다.

연구팀은 이 수신기를 항체로 막는 방법에 주목했다. 혈액 속 GDF15를 직접 붙잡는 방식과 달리, 신호를 받아들이는 GFRAL 수용체를 차단하는 접근이다. 연구팀이 개발한 항체 GB2Ab는 이 수용체에 강하게 달라붙어 식욕 저하와 과도한 에너지 소모에 관여하는 신호 전달을 억제한다.

연구팀은 항체와 수용체가 결합한 입체 구조도 분석했다. 항체가 어느 부분에 어떻게 달라붙는지 작동 원리를 밝히고, 이를 바탕으로 항체를 더 효율적으로 생산하고 안정적으로 유지할 수 있도록 개선했다.

< GFRAL 항체의 발굴과 작용기전 및 암 악액질 치료 효능 >

효과는 대장암 세포를 이식해 암 악액질이 발생한 생쥐에서 확인했다. 항체를 투여한 생쥐는 음식 섭취량이 회복됐으며, 종양 무게를 뺀 체중이 항체를 투여하지 않은 생쥐보다 약 20% 높았다. 근육과 지방의 손실도 줄었다.

물체를 쥐는 힘인 악력도 개선됐다. 항체를 투여한 생쥐의 악력은 투여하지 않은 생쥐보다 약 30% 높아, 정상 생쥐의 약 90% 수준에 도달했다. 체중뿐 아니라 실제 힘을 내는 능력에서도 개선 효과를 확인한 것이다.

특히 항체를 투여하자 몸의 긴장 반응과 에너지 사용 등을 조절하는 ‘교감신경’의 과도한 활동도 줄었다. 이는 이번 항체가 먹는 양을 늘리는 데 더해, 몸이 에너지를 지나치게 소모하는 과정도 완화할 수 있음을 보여준다.

정상 생쥐에 체중 1kg당 100mg의 고용량을 투여한 시험에서는 체중과 음식 섭취량에 뚜렷한 이상이 관찰되지 않았다. 다만 사람에게 사용할 수 있는 치료제로 개발하려면 추가 시험과 사람을 대상으로 하는 임상시험을 통해 안전성과 효과를 검증해야 한다.

이번 치료제 후보는 종양 자체를 줄이기보다 암으로 인해 몸이 쇠약해지는 것을 완화하는 데 목적이 있다. 연구팀은 향후 기존 항암제와 함께 사용하면 환자가 체중과 근력을 유지하며 치료를 이어가는 데 도움이 될 수 있을 것으로 기대하고 있다. 면역항암제와 함께 사용했을 때의 효과를 확인하기 위하여 후속 연구가 진행 중에 있다.

< GDF15–GFRAL 신호 차단 항체 치료제를 통한 암악액질 치료 전략 >

김호민 교수는 “이번 연구는 암 악액질에 관여하는 신호를 차단하는 항체를 개발하고, 작동 원리와 효과를 생쥐 실험에서 확인했다는 데 의미가 있다”며 “식욕 회복뿐 아니라 근육과 지방의 손실을 줄이고 신체 기능을 지켜, 암 환자가 치료를 이어갈 힘을 보존하도록 돕는 치료제로 발전시키고자 한다”고 말했다.

송민호 교수는 “축적된 신약개발 역량을 바탕으로 후속 개발을 가속화하고 있다”며 “암 환자의 삶의 질을 높이고 항암치료를 이어가는 데 도움을 줄 수 있는 치료제로 발전시키겠다”고 밝혔다.

< 연구이미지(AI생성) >

이번 연구에는 김소현 박사(KAIST 생명과학과), 이민희 박사(토르 테라퓨틱스), 안진숙(KAIST 생명과학과), 주상현 박사(InnoCORE AI-CRED 혁신신약연구단)가 공동 제1저자로 참여했다. 김호민 교수와 송민호 교수는 공동 교신저자로 연구를 주도했다. 연구 결과는 국제학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’에 10월 28일 게재됐다.

※ 논문명: Induced-fit anti-GFRAL antibody ameliorates cancer cachexia and attenuates sympathetic outflow in tumor-bearing mice, DOI: 10.1126/sciadv.aee5992

이번 연구는 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업(신약개발)과 기초연구사업, 중소벤처기업부, 한국보건산업진흥원, 국가신약개발재단, KAIST 이노코어(InnoCORE) 프로그램 등의 지원을 받아 수행됐다.

출처 : https://researchnews.kaist.ac.kr/researchnews/html/news/?mode=V&mng_no=68790