< (상단 왼쪽부터) KAIST 박성민 박사, 곽지민 학생, 전북대 황윤하 학생, KAIST 임미희 교수 (하단 왼쪽부터) 전북대 이승재 교수, IBS 박지용 박사, KBSI 이영호 박사, KRIBB 이철호 박사, 김경심 박사 >

뇌 속 단백질이 해롭게 뭉치는 것을 막고, 이미 생긴 덩어리의 독성까지 낮출 수 있을까. 우리 대학 공동연구진이 우리 몸에서 유전자 활동을 조절하는 단백질을 활용해 알츠하이머병과 관련된 독성 단백질의 뭉침을 억제하는 방법을 찾아냈다. 알츠하이머 생쥐 실험에서 뇌 속 단백질 축적을 줄이고 일부 기억 기능을 개선해 새로운 치료제 개발 가능성을 제시했다.

우리 대학은 화학과 임미희 교수 연구팀이 전북대학교(총장 양오봉) 화학과 이승재 교수 연구팀, 한국생명공학연구원(KRIBB, 원장 권석윤) 이철호·김경심 박사, 한국기초과학지원연구원(KBSI, 원장 박성균) 이영호 박사, 기초과학연구원(IBS, 원장 장석복) 박지용 박사와 공동으로 알츠하이머병 관련 단백질의 응집과 독성을 조절하는 새로운 원리를 규명했다고 5일 밝혔다.

알츠하이머병의 주요 특징 중 하나는 뇌 속에 ‘아밀로이드 베타(Amyloid Beta)’라는 단백질이 비정상적으로 뭉쳐 쌓이는 것이다. 이 과정에서 만들어지는 독성 응집체는 신경세포에 손상을 줄 수 있다. 연구팀은 이 단백질이 해롭게 뭉치는 과정에 개입하고, 이미 만들어진 응집체의 독성도 낮추는 방법에 주목했다.

연구팀이 활용한 것은 주로 유전자 활동을 조절하는 역할로 알려진 ‘아연집게 단백질(Zinc Finger Protein)’이다. 아연 이온이 단백질의 접힌 구조를 안정적으로 유지해 주며, 이 구조를 이용해 DNA나 RNA를 인식한다.

< 컴퓨터 과학 및 실험적 분석을 통한 단백질–단백질 상호작용 확인 >

연구팀은 이 단백질의 표면이 다른 분자와 결합할 수 있다는 점에 착안했다. 유전자를 조절할 때 쓰이는 단백질을, 질병 관련 단백질과 직접 결합하는 도구로 활용한 것이다. 컴퓨터 시뮬레이션과 실험을 통해 분석한 결과, 아연집게 단백질의 특정 부분인 ‘ZF2-4’가 아밀로이드 베타의 응집에 중요한 부위와 직접 결합한다는 사실을 확인했다.

이렇게 결합하자 아밀로이드 베타가 뭉치는 방식이 달라졌다. 마치 실이 길게 엉켜 단단한 뭉치가 되기 전에, 엉키는 방식을 바꿔 주는 것과 같다. 아밀로이드 베타가 길게 얽힌 독성 섬유로 자라는 과정이 억제되고, 세포에 덜 해로운 형태의 응집체가 만들어졌다. 이미 형성된 섬유에 ZF2-4를 처리했을 때도 섬유가 짧고 가느다란 조각으로 바뀌면서 세포에 미치는 독성이 낮아졌다.

연구팀은 이 단백질을 뇌까지 보내는 방법도 마련했다. 뇌에는 해로운 물질이 들어오지 못하도록 지키는 ‘혈액-뇌 장벽’이 있는데, 치료용 단백질도 이 장벽을 통과하기 어렵다. 연구팀은 단백질에 장벽 통과를 돕는 작은 분자를 붙였다. 뇌로 들어갈 수 있도록 일종의 ‘출입증’을 달아준 것이다. 이렇게 만든 단백질이 ‘ZF2-4-P9’이다.

< 알츠하이머병 모델 마우스에서 ZF2–4–P9의 생체 내 효능 평가 및 병리 완화 효과 >

이를 알츠하이머병의 특징을 보이는 생쥐에 투여한 결과, 대조군보다 대뇌피질과 해마의 아밀로이드 베타 침착이 각각 약 53% 감소했다. 해마는 기억과 학습에 중요한 뇌 부위다.

뇌의 면역세포인 ‘미세아교세포’가 과도하게 활성화되는 현상도 줄었다. 미세아교세포는 뇌를 보호하지만, 지나치게 활성화되면 염증 반응에 관여할 수 있다. 변형 단백질을 투여한 생쥐에서는 이 세포의 활성화가 대조군보다 대뇌피질에서 약 29%, 해마에서 약 50% 감소했다.

행동실험에서는 익숙한 물체와 새로운 물체를 구별하는 ‘인식 기억’이 개선됐다. 다만 다른 기억·학습 검사에서는 통계적으로 유의한 개선이 확인되지 않았다. 이번 결과는 동물실험에서 확인한 것으로, 사람에게 적용하기 위해서는 치료 효과와 장기 안전성 등을 추가로 검증해야 한다.

이번 연구는 단백질의 표면과 구조를 설계해 질병 관련 단백질이 해롭게 뭉치는 과정을 조절할 수 있음을 보여줬다. 앞으로 아밀로이드 베타를 겨냥한 단백질 기반 치료제를 개발하는 데 기초가 될 것으로 기대된다.

< 연구 개념도 (AI 생성) >

임미희 교수는 “이번 연구는 유전자 조절 도구로 잘 알려진 아연집게 단백질이 질병 유발 단백질과 직접 결합해 병적인 응집 과정을 억제할 수 있다는 사실을 보여줬다”며 “이 원리를 활용하면 앞으로 특정 질병 단백질을 겨냥하는 새로운 단백질 기반 치료제를 설계하는 데 도움이 될 것”이라고 말했다.

< 단백질–단백질 상호작용 기반 아연집게 단백질의 아밀로이드 응집 및 독성 조절 효능 및 기전적 원리 규명 >

이번 연구에는 KAIST(현 KBSI) 박성민 박사후연구원, 전북대학교 황윤하 박사과정생, KAIST 곽지민 석박통합과정생이 공동 제1저자로 참여했다. 연구 결과는 국제학술지 ‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’에 2026년 9월 30일 온라인 게재됐다.

※ 논문명: Zinc Fingers as Programmable Metalloprotein Scaffolds for Altering Pathogenic Biomolecular Phase Transitions, DOI: 10.1002/advs.77886

이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업(리더연구, 중견연구, 글로벌 선도연구센터), 박사과정생연구장려금지원사업, 한국생명공학연구원·한국기초과학지원연구원·기초과학연구원 기관고유사업, 해양수산과학기술진흥원의 지원을 받아 수행됐다.

출처 : https://researchnews.kaist.ac.kr/researchnews/html/news/?mode=V&mng_no=69090